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1936年12月12日,“西安事变”发生。消息传出,举国骚动,全世界震惊。国民党认为对张学良等只有以武力镇服。宋美龄惟恐力取会伤害蒋介石的安全,决定前往西安,伴侍蒋介石。12月13日她由上海飞回南京,12月22日,飞往西安,事后她写下《西安事变回忆录》作为重要的政治资本。1938年5月宋美龄在庐山召集各省妇女领袖开会,确定“全国妇女参加抗战工作计划纲领”,同时组织慰劳总会,并在各省设置分会,从事劝募慰劳的工作。她还冒着炮火的危险,到前线劳军,当其所乘汽车,通过日方猛烈炮火轰炸之时车胎突然炸裂,车身翻转,宋美龄猛跌于地。身体受伤,这件事使官兵们很感动。1942年10月27日正当抗战艰危之际,宋美龄远飞海外,促进美国支援中国抗战,于10月27日抵美,先入医院治其5年前所受之创伤。罗斯福总统曾派秘书霍浦金和罗斯福夫人至医院探望。经过70多天的疗养,宋美龄身体逐渐康复。罗斯福总统遂请她移居海德公园总统的别墅中,再事静息。园中环境清幽,宋美龄小住一周后,受罗斯福的邀请,于1943年2月17日访问白宫,2月18日,应美国国会的邀请,出席国会演说。全美各报纸对宋美龄之演说词,均全文登载,并加特写。一些报纸还以此新闻刊在头条发表社论。许多议员对宋美龄在国会之演说词,倍加赞赏,把宋美龄誉为世界“名政治家”之一。有的还主张请宋美龄出席战后之世界和平会议。此后宋美龄出席纽约市长主持之欢迎会,并授予她纽约荣誉市民称号。加拿大首相专程至纽约,向宋美龄致敬,并邀请她赴加。6月14日,宋美龄自纽约赴加拿大首都渥太华做3日访问。16日出席加拿大国会演说,两院议员献以欢呼声与热烈掌声。6月24日,宋美龄自加拿大回抵纽约后,再度访问白宫。6月29日,宋美龄自美国南部乘美国政府特备专机启程返国。罗斯福特派秘书随机护送。1943年冬天,宋美龄又陪同蒋介石赴埃及开罗,中美英三国首脑在尼罗河畔首次晤面,会议结束时发表了《开罗宣言》。据说,宋美龄深获邱吉尔的赞赏。邱吉尔曾对罗斯福说:“这个中国女人可不是弱者!”邱吉尔这个骄傲有名的英国首相,曾不止一次公开表示,宋美龄是他在世上最欣赏的少数女性之一,她的骄矜和妩媚,都让人极为心动。宋美龄的才能,获欧美领导人的推崇,给西方留下深刻印象。1948年11月28日,为争取使美国援助国民党,宋美龄以私人的身份再赴美国呼吁。这一次她像个可怜的乞丐,到美国化缘去了。尽管杜鲁门总统在白宫设宴招待,并与她会谈1小时,但规格已今非昔比。杜鲁门曾挖苦说:“她到美国来是为了再得到一些施舍。我不愿意像罗斯福那样让她住在白宫。”宋美龄失去了往日的魅力。1949年1月15日,宋美龄只好离开华盛顿,赴纽约探视其长姐宋霭龄的病况,从而在孔家隐居起来。蒋介石失去了最后的一线希望,于1月21日宣布暂行引退。国民党败退台湾后,宋美龄决定回台。蒋介石在南京与宋美龄住在军校后面3层小楼房内,这是大家知道的。还有在孝陵卫修理了3间小平房为别墅,简朴幽静,中间会客,挂中外地图;西一间挂军事地图;东一间是办公室和卧室,其旁一间是独立小屋,是随从人员住的。他们每当假日要驱车去休息,偶或住宿一夜,宋嫌其处僻静,不愿宿夜。平常也于晚饭后,与宋驱车到孝陵卫一带郊区兜风。上海法租界迈尔西爱路9号,有3间二楼小洋房,后面有小花园,是宋美龄经手买的公馆。平时由副官蒋富寿(蒋本家)看管,宋常去小住,并从其兄弟宋子安或宋子良家接来宋母同住。

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